Il museo prende nome dalla famiglia Piersanti che abitò il Palazzo dal 1728 alla fine dell'800. Si deve a monsignor Venanzio Filippo Piersanti (1688-1761), cerimoniere papale, il merito di aver iniziato a collezionare le raccolte del museo: tra queste la più preziosa è quella delle reliquie conservate in piccole teche d'argento di manifattura romana del '700. Nel 1901 la marchesa Teresa Capeci Piersanti donava al Capitolo della Cattedrale il Palazzo con tutti i suoi arredi (mobili, tappezzerie, stipi) e collezioni (quadri, antichità, curiosità, suppellettili e cimeli sacri) a cui in seguito furono aggiunte opere provenienti dalle chiese della città ed altri oggetti rari e di pregio, frutto di donazioni. Il Palazzo Piersanti, sede del museo, venne realizzato intorno al '500 probabilmente da Giovanni Battista e Costantino da Lugano, autori di palazzo Ottoni e risulta costituito dall'accorpamento di più edifici costruiti nel corso dei secoli.
Alcune modifiche in funzione museografica, portarono alla realizzazione di due itinerari, quello del museo pinacoteca e quello della casa museo con il grande salone, la cucina antica, la stanza da letto, la galleria, la sacrestia e la cappella. Tra le opere più importanti si segnalano i dipinti di Jacopo e Giovanni Bellini (1430 - 1516), Antonio da Fabriano (not. 1451 - 1489), Luca di Paolo (att. seconda metà sec. XV), Lorenzo d'Alessandro (not. 1462 - m. 1503), Bernardino di Mariotto (not. 1497 - 1527); gli arazzi del XVI e XVIII secolo; alcuni disegni attribuiti a Guercino (1591 - 1666) e Federico Barocci (1535 - 1612) ed un Crocifisso in legno policromo del XII secolo.