Aperto nel 1981 nel restaurato Palazzo Panichi, il Museo offre una panoramica dei rinvenimenti del territorio ascolano dal Paleolitico all'epoca romana. Cuore del museo sono i reperti appartenuti alla sfarzosa collezione civica di Ascoli, ma l'esposizione si è aricchita nel tempo grazie a scavi recentri, alcuni dei quali provenienti proprio dal sottosuolo della città.
Il museo si articola su tre piani dedicati rispettivamente alla preistoria, alla civiltà Picena e all'età romana . Il nucleo principale dell'esposizione è però centrato sulla civiltà Picena. Si segnalano i cinturoni femminili del Salino, la parure bulinata di Monteprandone, le produzioni orientalizzanti. Imponente è poi la collezione di oltre cinquemila ghiande missili, i proiettili con iscrizioni, spesso offensive, che testimoniano la resistenza picena alla romanizzazione del territorio.
Per l'età romana si segnalano numerosi reperti ed epigrafi che raccontano aspetti della vita pubblica, religiosa e privata di quei tempi. Spiccano per importanza lo splendido mosaico ad erma bifronte dal Palazzo di Giustizia e il ritratto di Traiano.
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